Desarrollan modelos matemáticos para identificar cómo inician patologías epiteliales

Intentan predecir la manera de revertir o retardar fases previas a la enfermedad; participan investigadores de la UNAM, el país y el extranjero
Por Fernando Guzmán/Gaceta UNAM

En biología de sistemas, la dermatitis atópica es un buen caballito de batalla para descifrar mecanismos y fases de inicio y progresión de enfermedades epiteliales complejas como psoriasis, cáncer, asma, tuberculosis e incluso la Covid-19.

En América Latina, particularmente en México, donde no hay suficiente dinero asignado a ciencia para investigación experimental, la biología de sistemas, sustentada en herramientas matemáticas computacionales, permite diseñar modelos para replicar experimentos y las interacciones de los sistemas biológicos complejos en el ámbito de la salud-enfermedad y en la ecología.

Es una metodología teórica que hace posible, a partir del análisis de datos experimentales y clínicos, entender cómo funciona un sistema saludable, qué factores de riesgo (genéticos-ambientales) lo afectan y cómo se podrían revertir o retardar las fases previas a una patología.

En la UNAM, Elisa Domínguez Hüttinger, del Instituto de Investigaciones Biomédicas, y colaboradores, con base en “herramental pesado” de la biología de sistemas, desarrollan modelos matemáticos- computacionales para entender y predecir los mecanismos y las fases del tránsito de un estado de salud a algunos padecimientos epiteliales.

Robustez y plasticidad

El epitelio, conjunto de tejidos, es la primera barrera de contacto de nuestro cuerpo (piel, intestinos, bronquios, hígado) con el mundo (microorganismos, toxinas, nutrientes…).

Sistema altamente dinámico, al estar en constante respuesta a condiciones ambientales, el epitelio debe mantener un balance entre robustez y plasticidad.

La plasticidad, apuntó Domínguez Hüttinger, es la capacidad de adaptación de los tejidos a condiciones cambiantes y la robustez, la de regresar “al estado original y sano que se tenía antes”.

Cuando uno come tacos con “cierta carga bacteriana”, el epitelio intestinal responde con la producción de mucosidades y antimicrobianos, y después de un tiempo regresa a su nivel basal previo: se quita el malestar de estómago.

Desbalance epitelial

Las enfermedades epiteliales son aquellas donde ocurren un desbalance entre robustez y plasticidad del sistema, como es el caso de la dermatitis atópica, psoriasis, cánceres intestinales, tuberculosis, neumonía y colitis ulcerativa, entre otras patologías.

Por ejemplo, un desbalance puede ocurrir por una sobrerrespuesta a estímulos exteriores, como el caso de una alergia de la piel, o una subrespuesta en caso de infecciones por microorganismos patógenos que infectan nuestro cuerpo.

Los cánceres epiteliales, que nos afectan en alto porcentaje, podrían ser por una sobre o subreacción a estímulos inflamatorios, microbianos o de otro tipo.

Modelo predictivo

El equipo de Domínguez Hüttinger trata de entender cómo se pierde la función epitelial, cómo las células logran transitar de un estado sano a uno enfermo y cómo estas transiciones son desencadenadas por diferentes combinaciones de factores de riesgo, genéticos y ambientales.

La investigadora pretende también conocer cómo se puede prevenir o revertir estas transiciones, así como su temprano diagnóstico y un tratamiento oportuno.

Con ese propósito han desarrollado un modelo predictivo sobre dermatitis atópica. No hay uno sino varios inicios posibles de esa progresión patológica. “Se hacen modelos matemáticos para poder identificarlos”. Uno de esos comienzos puede ser un componente genético o el excesivo contacto con estímulos ambientales o la susceptibilidad, lo que detone o potencie una afección.

En las enfermedades epiteliales, reiteró, no hay una sola forma de progresar a un estado de patología, sino varias posibles dinámicas para “pasar de una respuesta sana y natural a estímulos ambientales, a un estado de alteración sostenido o estable”.

Por eso, mediante un modelo predictivo con distintas escalas temporales, reproduce diferentes posibles dinámicas patológicas de un estado sano o un conjunto de estados sanos, porque al tener “plasticidad fenotípica” no necesariamente es uno solo sino “diferentes colores y sabores de salud y estados patológicos”.

En el caso de la dermatitis atópica, su modelo unifica tres hipótesis o ejes causales (genética, susceptibilidad y microorganismos) como caras de una misma moneda (en este caso, de esa inflamación crónica y severa de la piel).

Así, el proceso patológico puede iniciar con una carga bacteriana muy alta o moderada, pero con una susceptibilidad inicialmente asintomática o con una predisposición a una respuesta inmune inflamatoria.

Precisamente, una de sus metas es caracterizar todos los posibles puntos de partida que eventualmente convergen a un mismo cuadro clínico de la dermatitis atópica.

Calibrar y validar

Para que las predicciones de nuestro modelo expliquen un fenómeno patológico, ha pasado antes por rondas de experimentación, modelaje y experimentación, puntualizó Domínguez Hüttinger.

Se inicia integrando datos experimentales en un modelo matemático cuyo análisis arroja predicciones acerca de mecanismos patológicos. Posteriormente, estas predicciones deben ser validadas experimentalmente en un modelo animal (ratones). Se regresa entonces al trabajo teórico para, con base en el modelo, proponer algún tratamiento.

Un resultado a nivel murino, fue prevenir dermatitis atópica en ratones recién nacidos con cierta susceptibilidad. La predicción de aplicarles petrolato o vaselina para inhibir el desarrollo de esa alergia cutánea fue acertada.

Pero para calibrar y validar el modelo para predicciones cuantitativas en seres humanos se requiere aún de algunas rondas con datos experimentales en animales y clínicos, así como de modelaje.

Un proyecto en puerta de Elisa Domínguez Hüttinger y su grupo es calibrar el modelo en datos clínicos de pacientes con psoriasis, también problema cutáneo pero más severo y molesto que la dermatitis atópica. En esta iniciativa se colaborará con el Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS).

Con otro, más de ciencia básica y en diferentes estadios, tratan de comprender, por ejemplo, cómo es la interacción de microorganismos con el sistema inmune en diferentes tejidos epiteliales.

La meta es englobarlos en un marco coherente para explicar mecanismos en general no sólo de dermatitis atópica y psoriasis, sino también de males intestinales o tuberculosis. Utilizan en su modelo datos clínicos de colegas que trabajan con estas patologías.

En tuberculosis se trata de un modelo matemático multiescala para explicar las progresiones patológicas de esta infección bacteriana. En esta iniciativa, el alumno de maestría Eliezer Alejandro Flores Garza integra y analiza con un modelo matemático datos experimentales y clínicos proporcionados por el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán (INCMNSZ).

También en el área de enfermedades infecciosas del tracto respiratorio, “recién iniciamos a modelar la dinámica intrahospedero en Covid-19”.

En cáncer realizan y validan un modelo un poco diferente. Se trabaja en líneas celulares para caracterizar cómo se genera la resistencia del tamoxifeno, un fármaco muy usado para el tratamiento de cáncer de mama.

La meta aquí, finalizó Domínguez Hüttinger, es llegar a proponer “marcadores de resistencia a fármacos, así como alguna opción de tratamiento combinado” para cáncer de mama.

En esas iniciativas participa un equipo multidisciplinario de investigadores experimentales y teóricos de la Universidad de Osaka, RIKEN, Imperial College London, Centro de Investigación y de Estudios Avanzados del Instituto Politécnico Nacional, el INCMNSZ, IMSS, así como institutos y alumos de la UNAM.

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