Las dosis actuales de vacunas contra la COVID-19 previenen en un alto porcentaje las enfermedades graves y la muerte, y brindan gran protección contra las diferentes variantes. Pero las vacunas autorizadas no son 100 por ciento efectivas para combatir todas las infecciones. Para compensar esta limitación, los científicos están explorando nuevas formas de administrar vacunas que generen una inmunidad más potente y duradera contra el SARS-CoV-2. Una de las propuestas es reemplazar la inyección en el brazo por un spray por vía nasal.

En los últimos meses, mientras algunos fabricantes preparan vacunas de refuerzo para una tercera dosis, varios estudios prometedores han revelado la eficacia de las vacunas intranasales en ratones, hurones, hámsteres y primates no humanos. Y, además, ya existen seis candidatas a vacunas contra la COVID-19 aplicables como aerosol nasal, que actualmente se encuentran en ensayos clínicos de fase 1. Y esta semana, en la reunión de la Sociedad Estadounidense de Virología, Meissa Vaccines anunció que una sola dosis de su candidata a vacuna intranasal contra la COVID-19 mostró resultados prometedores en primates no humanos. Los inmunólogos sostienen que, si estas vacunas llegan al mercado, podrían ofrecer una mejor protección porque repiten la forma en que el virus nos infecta, es decir, atravesando las membranas mucosas de la nariz y las vías respiratorias superiores. Y los expertos indican que esto marca una diferencia en la respuesta inmunológica.

“Para generar una respuesta inmune sostenible y duradera, debes vacunarte a nivel local”, dice José Ordovas-Montañes, inmunólogo de la Universidad de Harvard que estudia la inmunidad en el intestino y los tejidos de la mucosa nasal. Ordovas-Montañes explica que cuando recibimos la inyección en el brazo, la inmunidad se proporciona a lo largo del cuerpo, en una escala sistémica, y nuestros anticuerpos y células T se distribuyen por los vasos sanguíneos. Si bien ese proceso parece funcionar muy bien, es “subóptimo” porque las células inmunitarias están “distraídas” y no se concentran en el lugar por donde el virus ingresa al cuerpo. Una aplicación por vía nasal, en cambio, proporciona una mayor inmunidad en el tracto respiratorio superior y potencialmente en los pulmones, y genera una respuesta de anticuerpos y de células T a nivel local. Y esto permite que las células inmunitarias ataquen y destruyan el patógeno ni bien llega a nuestro organismo.

“Creo que el gran beneficio es que se genera inmunidad en el sitio de la infección”, dice Donna Farber, inmunóloga de la Universidad de Colombia. “Ahí es donde se necesita la inmunidad, donde el virus ingresa”.

Una inyección en el brazo es como una vacunación de adentro hacia afuera. Generamos inmunidad en todo el cuerpo y algunos de esos anticuerpos se filtran por las vías respiratorias y las fosas nasales. Pero el aerosol nasal funciona al revés, generando fuerte inmunidad en el sitio de la infección primero y, luego, en el resto del cuerpo. “Básicamente, es un dos por uno”, expresa Paul McCray, neumólogo pediátrico de la Universidad de Iowa.

Este mes, McCray y sus colegas publicaron un artículo en Science Advances, que muestra que los ratones y hurones quedan protegidos de enfermedades graves tras aplicarse una sola dosis de una vacuna intranasal. A fin de mes, lanzarán un ensayo clínico para 80 adultos sanos de entre 18 y 75 años en tres sitios de los EE. UU.

Una vacuna más práctica

Las vacunas que tienen como objetivo las membranas mucosas no son nuevas. Existen muchas vacunas orales aprobadas para combatir infecciones como la poliomielitis y el cólera. Su función es “instruir” los tejidos mucosos del tracto intestinal de la misma manera que las vacunas intranasales preparan el tracto respiratorio. En muchos casos, como en la vacuna antipoliomielítica oral de virus vivos atenuados, estas vacunas funcionan mejor que la inyección. Pero las vacunas intranasales siguen siendo poco frecuentes en la industria de las vacunas. Sin embargo, hay grandes expectativas de que esto cambia con la pandemia.

“La COVID-19 realmente ha acelerado el desarrollo de algunas cosas escondidas a plena vista”, comenta David Curiel, investigador de terapia genética en la Universidad de Washington en St. Louis. A principios de este año, publicó un estudio que confirma que una dosis de una vacuna intranasal produce una respuesta sólida en primates no humanos. Señala que otro beneficio del desarrollo de este tipo de vacunas es que podrían ser más fáciles de administrar, especialmente en lugares del mundo que no tienen sistemas de salud bien establecidos. 

Las vacunas aprobadas y disponibles en la actualidad son altamente eficaces, pero no hay dosis suficientes para vacunar a todo el mundo, y la pandemia parece seguir avanzando, especialmente en India y varios países de África y América del Sur. Entonces, claramente es más productivo prescindir de un insumo (las agujas) que puede escasear. Las vacunas contra la COVID-19 pueden marcar una nueva era en la inmunidad de las mucosas.

¿Dónde se encuentra nuestra inmunidad?

Cuando se habla del sistema inmunológico, la mayoría de la gente piensa en la sangre. Las células inmunes suelen describirse como mini observadores que patrullan los vasos sanguíneos en busca de invasores. Pero, durante la última década o más, la comprensión del sistema inmunológico ha evolucionado y los investigadores ahora saben que muchas células inmunes residen en los tejidos.

Más del 95 por ciento de las células T, por ejemplo, se instalan de forma permanente en los tejidos y órganos, con poblaciones distintas que habitan en la piel, el intestino, el cerebro, el hígado y los pulmones. Las células asesinas por naturaleza, relacionadas con las células B y T, pasan su vida en el útero remodelando el tejido durante el embarazo. Incluso hay algunas células inmunes, llamadas microglía, que viven en el cerebro y nunca viajan a los vasos sanguíneos; en cambio, migran al sistema nervioso central temprano en la embriogénesis y permanecen allí por el resto de la vida del organismo.

Cuando se trata de vacunas, estas células inmunitarias específicas de tejido pueden beneficiarnos porque no solo recuerdan el patógeno, sino también dónde invadió el cuerpo por primera vez.

Para esto, el sistema inmunológico ha desarrollado una forma sofisticada que se denomina “impronta inmunológica”, dice Ulrich von Andrian, profesor de inmunología en Harvard. Von Andrian fue el primero en demostrar, en ratones, cómo el sistema inmunológico realiza un seguimiento de dónde ingresó un determinado patógeno al cuerpo.

El sistema inmunológico recibe alerta de nuevas amenazas cuando unas células especializadas llamadas “células presentadoras de antígenos”, como los macrófagos, recogen pequeños fragmentos del virus en todo el cuerpo y se los presentan a las células T. Este proceso se llama “instrucción de células T” y es como un manual instructivo del sistema inmunológico. Se desarrolla en los ganglios linfáticos, donde drenan todos los fluidos linfáticos, junto con las células y fragmentos de virus. Estos pequeños centros de capacitación están ubicados en todo el cuerpo y -pregúntale a quien se haya enfermado gravemente y haya tenido un ganglio inflamado-, suelen ser más comunes en el cuello, la axila y la ingle. Von Andrian demostró en su experimento seminal que esta guía no solo contiene información sobre la amenaza específica, sino también la ubicación donde fue detectada por primera vez.

En un experimento realizado en su laboratorio en 2003, se extrajeron células T de ratones y se colocaron en diferentes placas de Petri, donde se mezclaron con células presentadoras de antígenos de los ganglios linfáticos, la piel y el intestino. Luego de mantenerlas en las placas de Petri durante una semana, los investigadores inyectaron las células T nuevamente en los ratones. Las células T que fueron instruidas con células presentadoras de antígenos del intestino, regresaron al intestino inmediatamente. Como una paloma mensajera que vuela grandes distancias para volver a casa, estas células tenían un sentido de ubicación innato. Permanecieron allí durante mucho tiempo, atentos a una posible invasión.

Von Andrian explica que los ganglios linfáticos enseñan a las células T a migrar de regreso a la parte del cuerpo donde se toparon por primera vez con el patógeno. Los ganglios linfáticos más cercanos a los tejidos nasales se encuentran en el cuello. Los ganglios linfáticos conectados al brazo (donde se aplican las vacunas), sin embargo, están “en otra punta de la ciudad”.

“Cuando contraes una infección, la contraes en las superficies mucosas de la cavidad nasal, y esto quiere decir que activas tus células T y todo tu sistema inmunológico en el tracto respiratorio superior. Entonces, estas células se establecerán en ese lugar y trabajarán como guardines”, dice Marcus Buggert, inmunólogo e investigador de células T en el Instituto Karolinska en Suecia. “Si te das la vacuna en el brazo, no estimularás ese tipo de respuesta por parte de las células T”.